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【耀文解读】mRNA poly(A)尾在基因表达调控中的作用
2022-11-01
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注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表巴黎人贵宾会立场。任何文章转载需得到授权。


前言
在真核生物中,poly(A)尾巴几乎存在于每个mRNA上。3'端poly(A)尾巴对于mRNA的翻译来说发挥着至关重要的作用,它可以保护mRNA不被降解,增加mRNA的稳定性,提高翻译效率。

那大家知道poly(A)尾是如何促进翻译并控制mRNA的稳定性的吗?今天菌菌分享一篇在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》(1区,IF:113.915)上发表的综述文章:Roles of mRNA poly(A) tails in regulation of eukaryotic gene expression。该文章详细阐述了poly(A)尾在基因表达调控中的作用,包括poly(A)尾在翻译和控制mRNA稳定性中的作用,以及poly(A)尾长与翻译效率的关系。

Poly(A)尾促进mRNA翻译

Poly(A)尾有助于mRNA的翻译状态和稳定性,作为细胞质中基因表达的主要调节因子发挥作用。具体来说,poly(A)尾可以与mRNA 5'端上的7-甲基鸟苷(7-methylguanosine,m7 G)帽协同作用以刺激翻译。哺乳动物的poly(A)尾平均长度约为200nt,其在酵母中平均约70nt。研究发现,具有非常短的poly(A)尾巴的mRNA通常不能正常翻译。当mRNA的poly(A)尾巴多腺苷酸化,翻译被激活,这表明mRNA翻译受到poly(A)尾长的影响。



图1 真核细胞质中PABPC结构域

细胞质多聚腺苷酸结合蛋白(polyadenylate-binding protein,PABPC)对于poly(A) 尾在介导转录物翻译和稳定性中的作用是必要和充分的。PABPC在真核生物中高度保守,具有四个N端RNA识别基序(RNA recognition motif,RRM)结构域,它们以纳摩尔亲和力结合poly(A) 尾(图1)。

RRM和RRM2对poly(A)的亲和力和特异性高于RRM3和RRM4。在细胞质中,PABPC与poly(A)尾结合需要约12个腺苷酸(通过RRM1和RRM2),但实际上需要30个腺苷酸。长的尾巴可以结合更多的PABPC,例如90nt的poly(A)尾巴可以结合三个PABPC分子[1]。然而,近期的数据表明[2]细胞中的PABPC浓度可能是有限的,并且细胞中的稳态poly(A)尾长不一定与PABPC的量相关。

Poly(A)尾促进翻译机制:“闭环”模型




图2 mRNA“闭环”模型

现在很清楚,mRNA 3'端的poly(A)尾可以影响5'端的翻译起始[3]。mRNA的3′端poly(A)尾如何刺激5′端的翻译起始?真核翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E)识别5ʹ帽并与另一种翻译起始因子eIF4G相互作用,后者又与PABPC结合。因此,mRNAs可以形成一个“闭环”,使5′帽和3′ poly(A)尾之间的直接物理通信成为可能(图2)。eIF4G与PABPC的相互作用稳定了eIF4E-cap相互作用,同样,PABPC与poly(A) RNA的相互作用稳定了它与eIF4G的相互作用。PABPC还通过增强其ATP酶和解旋酶活性来刺激另一种翻译起始因子eIF4A。

总之,cap-eIF4E-eIF4G-PABPC-poly(A) 复合物被认为会刺激小(40S) 核糖体亚基的募集(图 2)。40S与起始密码子上的大(60S)核糖体亚基组装形成可翻译的80S核糖体。

Poly(A)尾有助于mRNA的稳定性
在酵母细胞中,细胞质mRNA主要的降解途径是通过缩短poly(A)尾巴启动的,此过程称为去腺苷酸化(deadenylation)。

Poly(A)尾部如何赋予mRNA稳定性?一个假设是PABPC通过阻止外切酶进入来保护mRNA的3'端。与假设一致,通过转录脉冲追踪和体外重组在内的一系列实验表明,poly(A)尾缩短或去腺苷酸化需要在释放PABPC之前,mRNA衰变才可以进行。将过量的poly(A) RNA添加到体外降解系统中会隔离与PABPC的结合,从而将poly(A)尾暴露在RNA上并导致其不稳定。相反,在体外测定中添加过量的PABPC会抑制去腺苷酸化[4]。




图3 真核生物mRNA去腺苷酸化和衰变

在mRNA被降解之前,它的poly(A)尾会被PAN2-PAN3和/或CCR4-NOT去腺苷酸化复合物去除。这会释放细胞质多聚腺苷酸结合蛋白(PABPC),并可能削弱真核翻译起始因子4E(eIF4E)与5ʹ帽的结合。

然后,脱帽酶可以结合并移除5ʹ帽。LSM1-7复合物可以与oligo(A)尾或3ʹ尿嘧啶尾结合,促进5ʹ端脱帽。脱帽后mRNA在5'-3'方向被外切核糖核酸酶1(XRN1)降解或在3'-5'方向被细胞质外泌体复合物降解(图3)。通过eIF4E-eIF4G-PABPC在mRNA “闭环”中5'和3'末端之间的物理相互作用为poly(A)尾如何影响脱帽提供了可能的解释。这些相互作用稳定了cap上的eIF4E[5],并可以防止脱帽酶的结合。因此,poly(A)尾可能通过PABPC抑制帽和脱帽酶之间的结合来维持mRNA的稳定性。

Poly(A)尾长影响翻译效率




图4 poly(A)尾长影响翻译效率

Poly(A)尾长度、翻译效率和mRNA稳定性之间并不是简单的线性关系。Poly(A)尾长度并非恒定不变,poly(A)尾中也含有非A的核苷酸组分。

CCR4-NOT可以通过检测含有空A和E位点的核糖体来感知翻译延伸率,从而招募脱帽机制。多项实验表明,32nt以上的poly(A)尾在翻译效率上就等同于150nt长度的poly(A)尾,但当poly(A)尾长度不足16nt时,mRNA无法翻译。Poly(A)尾可以稳定mRNA(允许它们翻译),并且通常需要约30nt的尾长来赋予稳定性。

这个长度正好对应于PABPC与poly(A)尾结合需要的腺苷数。这些发现具有许多重要意义。

首先,高度翻译的mRNA具有约30个腺苷的短poly(A)尾,该长度只能容纳单个PABPC,这表明一个PABPC足以促进有效翻译。

其次,之前假设长的poly(A)尾与增加的mRNA稳定性相关。然而,这些新数据表明,poly(A)尾巴缩短到约30nt的mRNA也可以是稳定的。事实上,稳态poly(A)尾长和mRNA半衰期的相关性差或呈负相关,并且PABPC对mRNA 的占有率与稳态poly(A)尾长不相关。

第三,这些发现提供了翻译效率和去腺苷酸化之间的密切联系,支持了翻译效率与mRNA稳定性直接相关的观点(图4)。

总结
菌菌总结一下文献中的观点:

一、结合poly(A)尾巴的PABPC跟翻译起始因子中的eIF4G相互作用,使得mRNA形成“闭环”结构,有助于募集40S翻译起始复合物到mRNA上,与5'末端帽子结构协同作用,共同刺激翻译起始。

二、Poly(A)尾通过PABPC抑制帽和脱帽酶之间的结合来维持mRNA的稳定性。

三、Poly(A)尾长度、翻译效率和mRNA稳定性之间并不是简单的线性关系。高度翻译的mRNA具有约30个腺苷的短poly(A)尾,该长度只能容纳单个PABPC,这表明一个PABPC足以促进有效翻译。

Poly(A)尾作为mRNA翻译和稳定性的中心调节剂,将随着mRNA的治疗手段和疫苗的兴起成为该领域的研究热潮。因此理解poly(A)尾在基因表达调控中的作用、以及poly(A)尾长与翻译效率的关系,有助于提升对poly(A)尾生物学功能的完全理解。由此观之,poly(A)尾的故事还远未结束。

参考文献:

[1] SCH FER I B, YAMASHITA M, SCHULLER J M, et al. Molecular Basis for poly(A) RNP Architecture and Recognition by the Pan2-Pan3 Deadenylase [J]. Cell, 2019, 177(6): 1619-31.e21.

[2] XIANG K, BARTEL D P. The molecular basis of coupling between poly(A)-tail length and translational efficiency [J]. 2021, 10.

[3] VICENS Q, KIEFT J S, RISSLAND O S. Revisiting the Closed-Loop Model and the Nature of mRNA 5'-3' Communication [J]. Molecular cell, 2018, 72(5): 805-12.

[4] VISWANATHAN P, OHN T, CHIANG Y C, et al. Mouse CAF1 can function as a processive deadenylase/3'-5'-exonuclease in vitro but in yeast the deadenylase function of CAF1 is not required for mRNA poly(A) removal [J]. The Journal of biological chemistry, 2004, 279(23): 23988-95.

[5] BORMAN A M, MICHEL Y M, KEAN K M. Biochemical characterisation of cap-poly(A) synergy in rabbit reticulocyte lysates: the eIF4G-PABP interaction increases the functional affinity of eIF4E for the capped mRNA 5'-end [J]. Nucleic acids research, 2000, 28(21): 4068-75.
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